Fisiopatología de la LLA
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es una neoplasia maligna agresiva de linfoblastos B o T, caracterizada por la proliferación descontrolada de linfocitos anormales e inmaduros y sus precursores(1).
Los análisis genómicos han identificado más de 23 subtipos de LLA de células B y 17 subtipos de LLA de células T. Se han descrito los factores impulsores y las alteraciones genómicas cooperativas que subyacen a estos subtipos, y han demostrado que muchos pacientes con LLA presentan variaciones genómicas germinales que influyen en la susceptibilidad a la leucemia y en la respuesta al tratamiento.(2)
Los estudios de asociación del genoma completo en la LLA de células B han identificado polimorfismos no codificantes asociados con el riesgo de desarrollar la enfermedad, a menudo en loci que codifican factores de transcripción hematopoyéticos y supresores tumorales. Estos polimorfismos confieren un riesgo sutil pero acumulativo, y algunos influyen en mutaciones somáticas, alteraciones germinales en GATA3 y reordenamientos de CRLF2 en la LLA tipo BCR::ABL1-like.(2)
Las variantes patogénicas germinales en genes como TP53, IKZF1, ETV6 y PAX5 se han relacionado con casos familiares poco comunes y con hasta un 4 % de los casos esporádicos de LLA. Algunas variantes están asociadas con subtipos específicos, como TP53 en la LLA de tipo hipodiploide bajo y ETV6 en la hiperdiploide alta. Las variantes germinales de IKZF1 también se asocian con resistencia a los fármacos.(2)
Las características biológicas y clínicas de los subtipos de LLA de células T están menos definidas debido al menor número de casos. Los estudios de farmacotipificación han mostrado que la sensibilidad de la LLA de células T a los fármacos se correlaciona con el grado de diferenciación de las células T (2).
Esquema generado a partir de Kantarjian H, Pui C-H, Jabbour E.(2)
Signos y síntomas
Los signos y síntomas de la leucemia linfoblástica aguda son inespecíficos y están relacionados con:
La afectación de la médula ósea
La afectación de la médula ósea
La afectación de la médula ósea
La afectación de la médula ósea
La médula puede afectar las citopenias, lo que lleva a síntomas relacionados con la anemia, como dificultad para respirar, fatiga e insuficiencia de oxígeno que afecta al corazón, los pulmones y el cerebro, infecciones y hemorragias debido a la trombocitopenia. La carga de leucemia puede causar síntomas constitucionales, como fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos, así como lisis tumoral espontánea o asociada al tratamiento, y coagulopatía intravascular diseminada química (ocasionalmente clínica). (2)
Los síntomas más comunes incluyen fatiga, fiebre y tendencia a la aparición fácil de hematomas y sangrado. A diferencia de la leucemia mieloide aguda, la leucostasis grave es rara en la LLA debido al menor tamaño y menor viscosidad de los linfoblastos. Los niños pueden presentar dolores en las extremidades y en las articulaciones por infiltración leucémica del sinovio o del líquido sinovial.(2)
La hepatomegalia y esplenomegalia por infiltración de la LLA se observa en el 20% de los pacientes. Otras localizaciones extramedulares incluyen los testículos, la piel, el sistema nervioso central, los pulmones, los riñones o el mediastino (específicamente en la LLA de células T). (2)
La afectación inicial del sistema nervioso central ocurre en el 5–8% de los pacientes y puede manifestarse como neuropatías craneales e infiltración meníngea. El adormecimiento del mentón, relacionado con la expansión de la médula en la mandíbula, se observa o se provoca en una proporción elevada (40-50%) de pacientes con LLA tipo Burkitt.(2)
Factores de riesgo
Aunque la mayoría de los casos de leucemia linfoblástica aguda surgen en individuos previamente sanos, se han identificado factores de susceptibilidad genética hereditaria y factores predisponentes ambientales en una minoría de los casos.(3)
Suceptibilidad genética
En la población pediátrica, se han identificado varios síndromes genéticos que predisponen al desarrollo de LLA. Los niños con síndrome de Down presentan un riesgo aproximadamente 20 veces mayor de desarrollar la enfermedad, lo que representa el 2–3 % de todos los casos de LLA.(3)
Otros síndromes congénitos, como la ataxia telangiectasia, el síndrome de Bloom, el síndrome de rotura de Nijmegen, las RASopatías (incluida la neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Noonan) y la anemia de Fanconi, también se asocian con un mayor riesgo de cáncer, incluida la LLA.(3)
Variantes alélicas comunes
Variantes alélicas comunes en ARID5B, IKZF1, CEBPE, CDKN2A/2B y PIP4K2A se han asociado de manera significativa y consistente con la LLA.
En la población pediátrica, se han identificado varios síndromes genéticos que predisponen al desarrollo de LLA. Los niños con síndrome de Down presentan un riesgo aproximadamente 20 veces mayor de desarrollar la enfermedad, lo que representa el 2–3 % de todos los casos de LLA.(3)
Gen ETV6
La reorganización somática del gen ETV6 es una anomalía genómica frecuente en la LLA infantil, y las variantes germinales de ETV6, causa genética de trombocitopenia hereditaria, también confieren un mayor riesgo de LLA, con un riesgo relativo estimado cercano a 23.(3)
Poligenicidad y no cribado
En general, la base genética parece ser poligénica. Los genes identificados en los estudios de asociación de genoma completo están directamente involucrados en la proliferación y diferenciación de las células sanguíneas, lo que sugiere que la variante genética heredada probablemente contribuye directamente a una vulnerabilidad genética de las células hematopoyéticas, llevando a la iniciación y promoción tumoral in útero y postnatalmente. Es importante destacar que no se recomienda el cribado de susceptibilidad genética, especialmente porque la gran mayoría de los niños portadores de variantes genéticas asociadas a LLA nunca desarrollarán la enfermedad.(3)
Factores ambientales
La evidencia epidemiológica sugiere que algunas leucemias pediátricas pueden iniciarse in útero y, en algunos pares de gemelos idénticos con leucemia concordante, esta posibilidad ha sido fuertemente respaldada por estudios moleculares de clonalidad. Por lo tanto, se ha investigado ampliamente el impacto de la exposición a ciertos factores ambientales durante el embarazo y la infancia en la leucemia. Si bien se ha reportado un aumento del riesgo de LLA tras la exposición a pesticidas en un metaanálisis, la asociación entre el consumo parental de alcohol o tabaco y la LLA infantil ha sido descartada.(3)
Radiación ionizante
El papel de la radiación ionizante se estableció por el aumento de la incidencia de LLA entre los sobrevivientes de la bomba atómica, incluidos adultos, y en niños con exposición antenatal a rayos X. Actualmente, la preocupación se centra en la exposición profesional o accidental y la radiación de fondo o natural. También se cuestiona el papel de la exposición a radiación ionizante poco después del nacimiento.(3)
Otros posibles factores identificados
- Etnia caucásica
- Sexo masculino
- Exposición previa a quimioterapia o radioterapia, que puede originar formas secundarias de LLA
- Consumo de cigarrillos, alcohol y otras drogas, asociados de manera débil o inconsistente con la LLA(4)
Diagnóstico: ¿Cómo se confirma la LLA?
La evaluación inicial debe ser exhaustiva para permitir una caracterización diagnóstica precisa y una estratificación adecuada, así como para establecer la base para el monitoreo de la enfermedad mínima residual (EMR). La morfología, la citometría de flujo multiparamétrica (CFM) y la genética molecular son obligatorias (ver Tabla 12). Se utilizan análisis genómicos adicionales para definir mejor los subgrupos moleculares. El diagnóstico suele basarse en un aspirado de médula ósea (MO), el cual debe intentarse incluso en casos con un alto recuento de blastos en sangre periférica (SP). Se recomienda realizar una biopsia de MO en pacientes con aspirado seco; en estos casos, el aspirado de MO puede repetirse después de la pre-fase para obtener material adicional.(5)
Biobanco y evaluación extramedular
Se recomienda la biobancación, que debe incluir ácidos nucleicos (ADN y ARN), células viables y, de ser posible, material germinal. La evaluación adicional incluye una punción lumbar con clasificación y procedimientos de imagen según sea necesario para definir un posible compromiso extramedular(5).
Diagnóstico: ¿Cómo se confirma la LLA?
Tabla 12: Evaluación diagnóstica específica en LLA del adulto.(5).
c, citoplasmático; PEG, perfil de expresión génica; MPO, mieloperoxidasa; s, de superficie; WES, secuenciación completa del exoma; WGS, secuenciación completa del genoma.
∗MPAL: mieloperoxidasa mieloide o al menos 2 de los siguientes antígenos: estearasa inespecífica, CD11c, CD14, CD64 y lisozima; Línea B: expresión fuerte de CD19 más al menos 1 de los siguientes antígenos fuertemente expresados: CD79a, cCD22, CD10, o CD19 débil con al menos 2 de los siguientes antígenos fuertemente expresados: CD79a, cCD22, CD10;
Línea T: cCD3 o, raramente, sCD3.Tabla generada a partir de: Gökbuget N, Brüggemann M, Bassan R, Hoelzer D, Brüggemann M, et al. Diagnosis, prognostic factors, and assessment of acute lymphoblastic leukaemia in adults: 2024 update of the recommendations from an international expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2024;143(19):1891-903.
Estadificación y pronóstico
La clasificación tradicional del riesgo para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) implica inicialmente una combinación de factores, incluyendo la edad, el recuento de leucocitos (WBC) al momento del diagnóstico, las citogenéticas y la respuesta a la quimioterapia inicial, denominada respuesta morfológica temprana.(6)
Los factores clínicos y las alteraciones citogenéticas desempeñan un papel importante en la estratificación del riesgo, la cual guía la selección del régimen de tratamiento inicial y la indicación de trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (Allo-SCT).(7)
Tabla 13: Estadificación del riesgo en LLA(7).
Tabla generada a partir de: Wemyss C, Jones E, Stentz R, Carding SR. Acute Myeloid Leukaemia and Acute Lymphoblastic Leukaemia Classification and Metabolic Characteristics for Informing and Advancing Treatment. Cancers. 2024;16(24):4136.
La identificación precisa de los factores pronósticos y la estratificación del riesgo son necesarias para la selección de los regímenes de tratamiento apropiados y para evaluar la elegibilidad para el trasplante alogénico de células hematopoyéticas.(3,8)
Variantes alélicas comunes
Los factores pronósticos clásicos incluyen la edad, el recuento sanguíneo al diagnóstico, la afectación del sistema nervioso central (SNC), la raza y la etnia, el sexo y la estirpe celular. Sin embargo, algunos de estos parámetros se han identificado, al menos en parte, como marcadores sustitutos de otras anomalías, en particular, alteraciones genéticas.(3,8)
Los grupos de riesgo citogenético se definen como de buen pronóstico (hiperdiploidía [51–65 cromosomas o índice de ADN >1,16], los casos con trisomía de los cromosomas 4, 10 y 17 parecen tener el desenlace más favorable; t(12;21) (p13;q22): ETV6–RUNX1) o de mal pronóstico (hipodiploidía [<44 cromosomas o índice de ADN <0,81]; t(v;11q23): reordenamiento MLL; t(9;22)(q34;q11,2): BCR–ABL [definido como alto riesgo en la era previa a los inhibidores de tirosina quinasa]; o cariotipo complejo [cinco o más anomalías cromosómicas]. (3,8)
Los factores pronósticos adversos asociados con la raza (negra) y la etnia (hispana) se han relacionado con factores socioeconómicos y diferencias en las variaciones genómicas. Por ejemplo, los reordenamientos somáticos de CRLF2, asociados con mal pronóstico, están sobrerrepresentados en niños hispanos.
Tras ajustar por otros factores pronósticos, la presencia de blastos en el líquido cefalorraquídeo al diagnóstico sigue asociándose con un desenlace inferior, incluso en pacientes con niveles bajos de leucemia en el SNC. (3,8)
Referencias
1. Wemyss C, Jones E, Stentz R, Carding SR. Acute myeloid leukaemia and acute lymphoblastic leukaemia classification and metabolic characteristics for informing and advancing treatment. Cancers (Basel). 2024 Dec 11;16(24):4136.
2. Kantarjian H, Pui C-H, Jabbour E. Acute lymphocytic leukaemia. Lancet. 2025 Aug 30;406(10506):950–962.
3. Malard F, Mohty M. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2020 Apr 4;395(10230):1146–1162.
4. Pagliaro L, Chen SJ, Herranz D, Mecucci C, Harrison CJ, Mullighan CG, Zhang M, Chen Z, Boissel N, Winter SS, Roti G. Acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2024;10(1):41.
5. Gökbuget N, Brüggemann M, Bassan R, Hoelzer D, Brüggemann M, et al. Diagnosis, prognostic factors, and assessment of acute lymphoblastic leukaemia in adults: 2024 update of the recommendations from an international expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2024;143(19):1891–1903.
6. Kim H, Yoon SH, Kang S, Koh KN, Im HJ, Chu D, Kim MY, Cho YU, Hwang SH, Jang S. Improved survival in pediatric acute lymphoblastic leukemia through therapy intensification based on minimal residual disease and protocol-driven early response risk classification. Blood Res. 2025;60(1):40.
7. Wemyss C, Jones E, Stentz R, Carding SR. Acute myeloid leukaemia and acute lymphoblastic leukaemia classification and metabolic characteristics for informing and advancing treatment. Cancers. 2024;16(24):4136.
8. Malard F, Mohty M. Acute lymphoblastic leukaemia. Supplementary Tables. Lancet. 2020 Apr 4;395(10230):1146–1162.
ES/INCY/P/25/0006 (v1) 04/2026