Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
El LDCBG es un patología maligna linfoide heterogénea, independientemente de su morfología, genética o características clínicas. Puede originarse a partir de células B completamente desarrolladas en distintos estadios de desarrollo.
El tipo más frecuente es el LDCBG, no especificado (LDCBG-NOS).(1)
Fisiopatología
El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) se origina a partir de células B maduras en varias etapas de diferenciación. Las células B sufren modificaciones debido a varias mutaciones génicas, que afectan la expresión génica y promueven la transformación neoplásica. Los linfocitos B migran a los tejidos linfoides secundarios después de salir de la médula ósea, donde entran en contacto con sus antígenos específicos. Los linfocitos se transforman en centroblastos, que tienen una gran capacidad proliferativa, en el centro germinal de los folículos secundarios. Estos centroblastos maduran y se desarrollan en enterocitos y células plasmáticas.(1)
Generado a partir de Berhan A. et al.(1).
El LDCBG es causado por la transformación maligna de células B maduras a partir de la reacción del centro germinal (GC), que crea un compartimento microanatómico dinámico cuando se expone a antígenos extraños. Este sitio es el principal lugar de expansión clonal y maduración de las afinidades de los anticuerpos. El centro germinal contiene dos regiones separadas de células B, como la zona oscura (DZ) y la zona clara (LZ). La zona oscura está compuesta predominantemente por células B activadas por antígeno y en crecimiento, que experimentan hipermutación somática (SHM) para producir receptores de células B (BCR) de alta afinidad.(1)
La SHM y la recombinación de cambio de clase (CSR) son mediadas por la citidina desaminasa inducida por activación. Por otro lado, la zona clara es donde las células B experimentan CSR y son seleccionadas para convertirse en células plasmáticas o células B de memoria, en función de su alta afinidad por el antígeno.(1)
Las células B del centro germinal post-replicativas migran a la zona clara, más diversa, donde interactúan con células dendríticas y células T foliculares colaboradoras. Curiosamente, las células B del centro germinal de alta afinidad proliferan y se convierten en células B de memoria o plasmablastos, mientras que las células B del centro germinal de baja afinidad sufren apoptosis. Las células B del centro germinal de la zona clara y alta afinidad pueden regresar a la zona oscura para nuevas rondas de SHM y proliferación. Estos mecanismos complejos y poco comunes suponen un gran riesgo para el ADN de las células B. Esto provoca muchas alteraciones, rupturas y recombinaciones en el ADN, además de someter a las células B a un gran estrés replicativo.(1)
Los genes supresores de tumores y los protooncogenes presentan diferentes patrones y/o estructuras, y la patogenia del LDCBG es un proceso de varios pasos que implica la acumulación de diversas alteraciones genéticas. Además, las vías de daño genético relacionadas con los procesos fisiológicos de remodelación del ADN de las inmunoglobulinas, involucrados en la señalización y diferenciación de las células B, incluyen translocaciones cromosómicas, hipermutación somática aberrante y alteraciones en el número de copias(1).
Subtipos de DLBCL
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha actualizado su clasificación de los tejidos hematopoyéticos y linfoides para la quinta edición, incluyendo las proliferaciones linfoides de células B y los linfomas. La mayoría de los LDCBG surgen de novo, pero también pueden originarse a partir de linfomas indolentes, como el linfoma folicular, la leucemia linfocítica crónica o el linfoma linfocítico pequeño. Como enfermedad secundaria, el LDCBG también puede presentarse en pacientes que han recibido trasplantes de órganos sólidos o que padecen el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).(2)
Subtipos moleculares del LDCBG
GCB
(Células del Centro Germinal)
Mutaciones y translocaciones representativas
EZH2
BCL-2
PRONÓSTICO
Los subgrupos de LDCBG con mutaciones en EZH2 y translocaciones de BCL-2 se asocian a peores resultados en pacientes con GCB- LDCBG.(2)
No GCB (ABC)
Mutaciones y translocaciones representativas
MYD88
CD79B
NOTCH1
PRONÓSTICO
Los pacientes del subgrupo ABC con mutaciones en MYD88, CD79B y NOTCH1 tienen un pronóstico peor que aquellos con otras mutaciones.(2)
Debido a las claras diferencias genéticas y biológicas entre el LDCBG de tipo ABC y GCB, los pacientes con ABC tienen un pronóstico peor que aquellos con GCB (2).
Linfoma de Alto Grado Double-Hit / Triple-Hit (DH/TH)(2)
Caracterizado por reordenamientos concurrentes de MYC, y BCL-2 y/o BCL-6.
PRONÓSTICO: Pobre, agresivo, alto riesgo de recaída.
El LDCBG puede dividirse en dos subgrupos principales según su célula de origen: células B del centro germinal (GCB) y no GCB. Los diferentes subgrupos presentan características moleculares y comportamientos clínicos distintos. Basándose en la secuenciación del transcriptoma, se ha encontrado que existen diferentes mutaciones génicas entre los distintos subtipos de LDCBG. Los análisis se han basado en el estudio de la célula de origen, algoritmos de inmunohistoquímica y técnicas de perfil de expresión génica, todos ellos indicando que los pacientes con LDCBG presentan con mayor frecuencia un fenotipo no GCB, representando entre el 59% y el 75% de los casos, en comparación con el 50% en pacientes con enfermedad en estadio avanzado.(2)
Los pacientes del subgrupo ABC con mutaciones en MYD88, CD79B y NOTCH1 tienen un pronóstico peor que aquellos con otras mutaciones. Los subgrupos de LDCBG con mutaciones en EZH2 y translocaciones de BCL-2 se asocian a peores resultados en pacientes con GCB- LDCBG. De manera similar, el linfoma de células B de alto grado tipo double-hit/triple-hit (DH/TH) (~7%) es un tipo que presenta reordenamientos de MYC, BCL-2 (~20%) y/o BCL-6 (~14%). Debido a las claras diferencias genéticas y biológicas entre el LDCBG de tipo ABC y GCB, los pacientes con ABC tienen un pronóstico peor que aquellos con GCB(2).
Tabla 5: Clasificación del LDCBG(2)
Tabla generada a partir de: Shi, Y., Xu, Y., Shen, H. et al. Advances in biology, diagnosis and treatment of DLBCL. Ann Hematol 103, 3315–3334 (2024).
Signos y síntomas(4)
Manifestaciones clínicas y signos constitucionales
Generado a partir de González-Barca E. et al. (4)
El linfoma suele manifestarse con fatiga, dolor, linfadenopatía palpable y dificultad para respirar o tos y puede sospecharse en pacientes que presentan síntomas constitucionales, incluyendo fiebre (temperaturas inexplicables >38°C en el último mes), sudores nocturnos (recurrentes y abundantes en el último mes) y pérdida de peso (>10% del peso corporal en los últimos 6 meses) sin adenopatía conocida. En el contexto del linfoma, estos síntomas se conocen como “síntomas B”(3).
Factores de riesgo
Genética
Inmunodeficencia
Autoinmune
Infeccioso
Ambiental
Numerosos factores como la edad, el sexo, el estado funcional del paciente (PS) (PS según ECOG), el estado nutricional, la presencia de comorbilidades, la presencia de síntomas B, la existencia de una masa voluminosa, la infiltración de la médula ósea, la elevación de ß2 microglobulina, la presencia de cifras altas en el número absoluto de linfocitos y bajas de monocitos en el recuento en sangre periférica y la relación entre ambos, los niveles de vitamina D, la elevación sérica de cadenas ligeras libres de las inmunoglobulinas y, probablemente, cualquier otro marcador vicariante de la masa y agresividad del tumor, se han relacionado con el pronóstico del LDCBG, pero ninguno de ellos tiene efecto pronóstico individual suficiente para condicionar las decisiones clínicas(4).
Además, los factores de riesgo establecidos de LDCBG abarcan factores hereditarios (antecedentes familiares de LNH/DLBCL, antecedentes personales de cáncer y múltiples loci de susceptibilidad genética), conductuales, infecciosos (VIH, KSHV/HHV8, VHC, VEB) y ambientales (exposición al tricloroetileno, benceno, pesticidas, herbicidas y glifosato).(5)
Las asociaciones de riesgo más fuertes son aquellas que resultan en inmunodeficiencia severa, incluyendo tanto las de origen adquirido como la infección por VIH/SIDA y las enfermedades autoinmunes (síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide) como las de origen congénito(5).
Diagnóstico
Evaluación integral, estadificación y confirmación
El proceso de estadificación debe incluir una historia clínica completa, examen físico, pruebas de laboratorio y estudios de imagen de acuerdo con las recomendaciones para la evaluación inicial, estadificación y valoración de la respuesta en linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin según la clasificación de Lugano(6):
• Anamnesis con especial atención a la presencia de síntomas B (fiebre, sudoración nocturna profusa y pérdida de más del 10% del peso corporal en los últimos 6 meses) y signos sugestivos de afectación extralinfática, además del estado funcional según el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS)
• Se debe realizar un examen físico completo, enfocándose en las regiones ganglionares periféricas, el anillo de Waldeyer y la piel.
• Estudios de laboratorio rutinarios que incluyan biometría hemática completa, electrólitos, pruebas de función renal y hepática, aquellas necesarias para determinar los índices pronósticos (deshidrogenasa láctica sérica [LDH] y ß2-microglobulina), así como serologías para hepatitis B y C, y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• La tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada (TC) con medio de contraste yodado son las pruebas de imagen por excelencia para la estadificación de linfomas agresivos y servirán como referencia basal para la evaluación de la respuesta al tratamiento.
• Dado que el PET-TC puede detectar la afectación de médula ósea en el LDCBG, no se recomienda de forma rutinaria la biopsia de médula ósea.
• Citología de líquido cefalorraquídeo en pacientes con riesgo de afectación del sistema nervioso central (SNC) (índice pronóstico internacional [IPI] de alto riesgo, afectación renal o suprarrenal, o LDCBG primario testicular o mamario).
• Ecocardiograma o ventriculografía con radionúclidos en individuos con riesgo de insuficiencia cardíaca si se indican antraciclinas o radioterapia mediastínica.
• Informar al paciente sobre las posibles técnicas de preservación de la fertilidad antes de iniciar la quimioterapia.
El diagnóstico de linfoma se basa en una evaluación integral de estudios histológicos, inmunofenotípicos, citogenéticos y moleculares, interpretados en el contexto de la presentación clínica.(6)
El diagnóstico diferencial del LDCBG incluye otras entidades que pueden causar linfadenopatía y características patología similares.
Suelen presentar una masa en crecimiento en una región ganglionar o con síntomas de infiltración de órganos extralinfáticos.
Presenta síntomas B sistémicos (es decir, fiebre, pérdida de peso, sudoraciones)
40%
Tiene enfermedad
extranodal
Generado a partir de Gumà J. et al. (6)
Cuando está disponible, el ganglio linfático es generalmente el tejido preferido para el diagnóstico. Las muestras de biopsia deben incluir material fresco y fijado en formol, y deben ser evaluadas por un hematopatólogo experimentado. Si no se identifica afectación ganglionar, el diagnóstico puede realizarse utilizando tejido extranodal.(6)
La muestra de tejido debe obtenerse de manera urgente si se sospecha
un linfoma no Hodgkin agresivo y, idealmente, antes de iniciar tratamiento con esteroides.(6)
Se recomienda realizar una biopsia ganglionar excisional o incisional para establecer el diagnóstico de LDCBG. La biopsia con aguja gruesa no es óptima, pero puede utilizarse en ciertas circunstancias clínicas. Es importante destacar que la aspiración con aguja fina por sí sola no es un sustituto aceptable para el diagnóstico inicial de linfoma, aunque puede ser suficiente para diagnosticar una recaída.(6)
Además de la clasificación morfológica, la evaluación patológica debe incluir necesariamente inmunohistoquímica (IHQ), citometría de flujo, hibridación fluorescente in situ (FISH) y pruebas moleculares. El panel básico de IHQ para el diagnóstico de LDCBG incluye los siguientes marcadores: CD20, CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2, BCL6, Ki-67, IRF4/MUM1 y MYC. CD30, herpesvirus humano 8 (HHV-8) y virus de Epstein–Barr (VEB) pueden ser necesarios para la clasificación. (6)
El análisis FISH de linfomas agresivos de células B es necesario para detectar translocaciones de MYC y BCL2/BCL6, ya que definen una nueva entidad en la última clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (“Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6”), que con mayor frecuencia pertenece al grupo GCB(6).
Estadificación y pronóstico
Sistema Ann Arbor y Lugano
Para determinar el estadio de la enfermedad, los sistemas de estadificación más comúnmente utilizados son las clasificaciones de Ann Arbor y Lugano.
El sistema de estadificación de Ann Arbor fue establecido originalmente para el linfoma de Hodgkin y posteriormente se ha extendido al linfoma no Hodgkin de células B (B-NHL). Este sistema define cuatro estadios (I-IV) y se basa en la localización y el número de sitios afectados, así como en la presencia o ausencia de síntomas sistémicos. (7)
Generado a partir de Armitage JO. (8)
Afectación de una sola región
ganglionar o de una estructura linfoide
(por ejemplo, bazo, timo, anillo de Waldeyer).
Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.
Afectación de regiones ganglionares o estructuras linfoides en ambos lados del diafragma.
Afectación de uno o más sitios extranodales más allá de los designados como “E”.
La clasificación de Lugano reclasifica a los pacientes como enfermedad limitada (etapas I y II) o avanzada (etapas III o IV) para fines de tratamiento, teniendo en cuenta que las etapas III y IV casi siempre se tratan de manera similar(7).
Para todos los estadios:
Ausencia de síntomas.(8)
Presencia de fiebre (>38 °C), sudores nocturnos intensos o pérdida de peso (>10 % del peso corporal en 6 meses).(8)
Se refiere a la extensión extraganglionar contigua (es decir, enfermedad extraganglionar adyacente o próxima) que puede incluirse dentro de un campo de irradiación apropiado para una enfermedad ganglionar del mismo grado anatómico. Una enfermedad extraganglionar más extensa se clasifica como estadio IV.(9)
Masa ganglionar única, en contraste con múltiples ganglios pequeños, que mide 10 cm o más, o ≥⅓ del diámetro transtorácico a cualquier nivel de las vértebras torácicas según la tomografía computarizada (TC). Debe registrarse la mayor medida obtenida por TC. El término “X” (usado en la clasificación de Ann Arbor) ya no es necesario.(9)
Estratificación pronóstica
Índices pronósticos para la evaluación de riesgo en LDCBG
Índices Pronóstico Internacional (IPI)
El Índice Pronóstico Internacional (IPI) es una herramienta clínica utilizada para estratificar el riesgo en pacientes con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)(10).
Incorpora cinco factores:
Edad
> 60años
LDH
Elevada
Estadio III/IV
Ann Arbor
Estado funcional
según ECOG >1
>1 sitio extranodal
de enfermedad
Los pacientes se asignan a cuatro grupos de riesgo (bajo, bajo-intermedio, alto-intermedio, alto) según el número de factores adversos, con tasas de supervivencia global a 5 años que varían aproximadamente desde el 88% (bajo) hasta el 54% (alto).(10)
El IPI sigue siendo el estándar para la estratificación clínica del riesgo y se utiliza ampliamente en ensayos clínicos y en la práctica clínica.(10)
Índices Pronóstico Internacional evisado (R-IPI)
El Índice Pronóstico Internacional Revisado (R-IPI) es una adaptación simplificada del IPI original para el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en la era del rituximab. Utiliza los mismos cinco factores clínicos que el IPI original.(10)
El R-IPI consolida los grupos de riesgo en tres categorías:
Muy bueno
Muy bueno
0 FACTORES
Bueno
Bueno
1-2 FACTORES
Pobre
Pobre
3-5 FACTORES
Este modelo proporciona una utilidad clínica mejorada al distinguir más claramente a los pacientes con resultados excelentes de aquellos con pronóstico intermedio o pobre, con tasas de supervivencia global a 4 años de aproximadamente 94%, 79% y 55% para los grupos muy bueno, bueno y pobre, respectivamente.(10)
Índices pronóstico Internacional de la Red Nacional de Cáncer (NCCN-IPI)
El NCCN-IPI es una herramienta pronóstica revisada para el LDCBG que mejora la estratificación del riesgo en comparación con el IPI original. El NCCN-IPI refina las categorías de edad, pondera los niveles de LDH de manera más detallada y considera específicamente la afectación de sitios extranodales de alto riesgo (médula ósea, SNC, hígado/tracto gastrointestinal, pulmón), además del estadio Ann Arbor y el estado funcional según ECOG.(10)
Los pacientes se asignan a cuatro grupos de riesgo (bajo, bajo-intermedio, alto-intermedio, alto) según un sistema de puntos, y el grupo de alto riesgo muestra una supervivencia global a 5 años de aproximadamente 33–38%, que es menor que la del grupo de alto riesgo en el IPI original, identificando así mejor a los pacientes con mal pronóstico.(10)
Referencias
1. Berhan, A., Almaw, A., Damtie, S. et al. Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): epidemiology, pathophysiology, risk stratification, advancement in diagnostic approaches and prospects: narrative review. Discov Onc 16, 184 (2025).
2. Shi, Y., Xu, Y., Shen, H. et al. Advances in biology, diagnosis and treatment of DLBCL. Ann Hematol 103, 3315–3334 (2024).
3. Paquin AR, Oyogoa E, McMurry HS, Kartika T, West M, Shatzel JJ. The diagnosis and management of suspected lymphoma in general practice. Eur J Haematol. 2023;110(1):3-13.
4. González-Barca E, López-Hernández A, Coronado M, Martín A, Montalbán C, Montes-Moreno S, et al. Guía de GELTAMO para 2022: Tratamiento del Linfoma de Células Grandes B Difuso (LCGBD). Grupo Español de Linfomas y Trasplante Autólogo de Médula Ósea (GELTAMO); 2022.
5. Wang SS. Epidemiology and etiology of diffuse large B-cell lymphoma. Semin Hematol. 2023;60(5):25566.
6. Gumà J, Palazón-Carrión N, Rueda-Domínguez A, Sequero S, Calvo V, García-Arroyo R, Gómez-Codina J, Llanos M, Martínez-Banaclocha N, Provencio M, et al. SEOM–GOTEL clinical guidelines on diffuse large B-cell lymphoma. Clin Transl Oncol. 2025 Oct.
7. Silkenstedt E, Salles G, Campo E, Dreyling M. B-cell non-Hodgkin lymphomas. Lancet. 2024 May 4;403(10438):1791-1807.
8. Armitage JO. Staging Non-Hodgkin Lymphoma. CA Cancer J Clin. 2005 Nov-Dec;55(6):368-76.
9. Zanoni L, Bezzi D, Nanni C, Paccagnella A, Farina A, Broccoli A, Casadei B, Zinzani PL, Fanti S. PET/CT in Non-Hodgkin Lymphoma: An Update. Semin Nucl Med. 2023 May;53(3):320-351.
10. Duminuco, A., Scarso, S., Del Fabro, V. et al. Diffuse large B-cell lymphoma in the new era: prognostic tools for mapping risk. Ann Hematol (2025).
ES/INCY/P/25/0006 (v1) 04/2026